研究证实,小胶质细胞对于炎症和神经退化之间的关联至关重要。这些细胞有两个功能。一方面,它们照顾神经元及其突触的整体健康。小胶质细胞在大脑中“巡逻”,寻找可能存在的威胁和问题。当它们探测到具有传染性或者诸如淀粉-β肽等异常的分子时,便会被激活并且给其他小胶质细胞发出加入清除行动的信号。特定的小胶质蛋白聚成被称为炎症小体的大复合物。后者会以被激活的免疫分子的形式产生大量清除信号。一旦清除工作完成,炎症小体通常会消逝。不过,在阿尔茨海默氏症患者体内,它们似乎仍保持激活状态,继续产生炎性分子但无法恰当地将其清除。

Heneka及其团队从一种通常发展出阿尔茨海默氏症症状的小鼠体内清除了一个关键的炎症因子。被改造的小鼠看上去非常健康。它们轻松地通过了记忆测试,并且几乎未表现出阿尔茨海默氏症的标志——黏性蛋白斑块的迹象。但Heneka知道,他的同事会认为结果太好而有失真实。

目前,以色列魏茨曼科学研究所免疫基因学家Ido Amit正在同产业界合作者讨论如何增强小胶质细胞的“管家”活动。“这将允许我们在损害失去控制时重新激活人体的天然防御功能。”Amit介绍说。

目前,Heneka正和波恩大学免疫学家Eicke Latz合作,开发一种能阻止炎症小体形成的药物。这将使小胶质细胞继续扮演大脑“管家”的其他重要角色,而无须征召其他小胶质细胞帮助完成清理工作。这场“风暴”由此被压制下来。

2019年,小胶质细胞开始在阿尔茨海默氏症研究中赫然耸现。就在Heneka的论文证实预防炎症能避开阿尔茨海默氏症病状的差不多同一时间,《新英格兰杂志》发表了两项针对该疾病相关基因变异的大型研究。两项研究均将患上晚发型阿尔茨海默氏症的风险同一个被称为TREM2的基因关联起来。该基因产生位于小胶质细胞膜内的蛋白。

“英雄”和“恶棍”

激活还是抑制

虽然拥有使其易患上阿尔茨海默氏症的基因突变的小鼠表现出一些实际的症状,但过程太过迅速,从而使科学家无法确定该何时实施疗法。

与此同时,全球神经免疫学家正试图更深入地理解小胶质细胞的生物学特征,以便确定能否设计出针对阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的免疫疗法。

一些科学家认为,小胶质细胞的健康活动可为更加高效地清除毒性淀粉-β肽以及避免“风暴”产生提供支持。

 大脑免疫:“英雄”还是“恶棍” 神经免疫学研究为治疗老年痴呆带来希望

尽管临床兴趣有增无减,但该领域仍存在两个无法回避的问题:用于阿尔茨海默氏症研究的小鼠模型对于人类疾病来说是一个很差的“代理”,同时很难找到测试新疗法的理想的人类候选者。

即便Heneka自己也对小鼠的良好表现感到吃惊。他此前期望的是,移除这个名为Nlrp3的基因能稍微保护小鼠的大脑,而不是趋向于预防痴呆症状。“我曾以为可能试验出了一些问题。”来自德国神经退行性疾病中心的Heneka说。

在接下来的几年里,他证实试验并未出错。Heneka和同事一道再现了研究结果并进行了详细说明。自此以后,无数研究为痴呆症和大脑免疫系统之间的关联提供了支持。不过,没有一项研究将其完整地解释清楚。这种关联似乎是动态且不稳定的,随着疾病恶化而发生变化。

《中国科学报》 (2019-06-27 第3版 国际)